Verkningsmekanism

Verkningsmekanism

Metformin förbättrar tillstånd av hypoglykemi (farligt höga blodsockernivåer) huvudsakligen genom att undertrycka leverproduktionen av glukos (leverns glukoneogenes).

Den ”genomsnittlige” personen med diabetes typ 2 har tre gånger normal frekvensen av glukoneogenes; behandling med metformin reducerar detta med över en tredjedel. Metformin aktiverar AMP-aktiverad proteinkinas (AMPK), ett enzym som spelar en viktig roll för insulin reglering, hela kroppens energibalans och nedbrytningen av glukos och fetter; aktivering av AMPK krävs för metforminets hämmande effekt på levercellernas produktion av glukos. Forskningsresultat publicerad år 2008 belyste vidare metforminets verkningsmekanismer, och visade att aktivering av AMPK är nödvändig för att öka utflödet av SHP (ett speciellt protein), vilket i sin tur hämmar utsöndring av de lever glukoneogenes enzymerna PEPCK och Glc-6-Pase. Metformin används frekvent vid forskning tillsammans med AICAR som en AMPK antagonist. Mekanismen genom vilken biguanider ökar AMPK aktiviteten är osäker; dock, föreslår forskning att metformin ökar mängden cytosol AMP (i motsats till en förändring av total AMP eller total AMP/ATP).

Jämte att undertrycka leverns glukosproduktion, ökar metformin insulinkänsligheten, perifert glukosupptag (genom en fosforylerande GLUT-4-förbättringsfaktor), fettsyraoxideringen, och sänker glukosabsorbering från magtarmkanalen. Ökad perifer användning av glukos kan vara på grund av förbättrad insulinbindning till insulinreceptorer. AMPK spelar troligtvis också en roll, då metformin administrering ökar AMPK aktivitet i basmuskler. AMPK är känt för att orsaka GLUT4-spridning till plasmamembranet, vilket resulterar i insulin oberoende glukosupptag. Vissa metaboliska verkningar hos metformin verkar ske genom AMPK oberoende mekanismer; en studie genomförd år 2008 fann att “metforminets metaboliska verkningar i hjärtmuskler kan ske oberoende av förändringar av AMPK aktivitet och kan förmedlas av p38 MAPK- och PKC-beroende mekanismer.”

Kemi

Den vanliga metformin syntesen, först beskriven år 1922 och reproducerad i flera senare kommande patent och publikationer, involverar reaktionen av dimetylamin hydroklorid och 2-cyanoguanidin (dicyandiamid) genom upphettning.

Enligt den procedur som beskrevs i 1975 års Aronpatent och Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, gram ekvivalenta mängder av dimetylamin och 2-cyanoguanidin upplöses i toluen med nedkylning för att göra en koncentrerad lösning, och en gram ekvivalent mängd väteklorid adderas långsamt. Mixturen börjar koka på egen hand, och efter nedkylning, fäller metformin ut (96 % blir av mixturen blir metformin).

Struktur

Metforminets struktur representerades generellt i en felaktig tautomer form under ett antal år. Detta rättades till år 2005. Skillnaden i energi mellan den korrekta och felaktiga tautomer formen är ungefär 37 kJ/mol (9 kcal/mol). Läkemedlet administreras som metformin hydroklorid. Metformin hydroklorid korrigerades också det nyligen. Enligt dessa studier, har metformin en annan elektronisk struktur jämfört med dess protonerade form. Den neutrala sorten är ett enkelt konjugerat system. Vid protonation, (i) bryts konjugationen ned, (ii) the intramolekylära vätebindningen bryts ned, (iii) molekylen blir icke-plan (iv) två ensamma par ackumuleras vid det centrala vätet (v) systemets dynamiska kraft ökar via C=N rotations process och via N-inversionsprocess. På så sätt bör metformin hydroklorid, elektroniskt, behandlas som en enkel variant av metformin. Nukleofiliciteten hos metformin hydroklorid är måttlig vilken är en önskad egenskap. Metformin har visats tillhöra en ny klass föreningar kallade nitreoner.

metformin struktur

Metformin kemiskstruktur.

Farmakokinetik

Metformin har en oral biotillgänglighet av 50 – 60 % under fasta, och absorberas långsamt. Maximala plasmakoncentrationer (C-max) nås inom en till tre timmar efter att man tagit sådant metformin som verkar omedelbart och fyra till åtta timmar om man tagit varianten med långsammare verkan. Plasmaproteinbindningen hos metformin är obetydlig, vilket reflekteras i dess väldigt höga skenbara distributionsvolym (300 – 1000 L efter en enda dos). Stabilt tillstånd är vanligen uppnått efter en eller två dagar.

Metforminets syrakonstant värden är (pKa) 2,8 och 11,5 och existerar, därför, mestadels som hydrofiska katjoniska slag vid fysiologiska pH-värden. Metforminets syrakonstant värden (pKa) gör metformin mer basiskt än de flesta andra basiska läkemedel med mindre än 0,01 % kopplat i blodet.  Vidare, är lipidlösligheten av det kopplade slaget låg vilket kan ses i dess låga logP värde (log(10) av distributionskoefficienten av den kopplade formen mellan oktanol och vatten) -1,43. Dessa kemikaliska parametrar indikerar låg lipofilicitet och, följaktligen, är en snabb passiv diffusion av metformin genom cellmembran inte trolig.  Metforminets logP är lägre än samma värde hos fenformin (-0,84) eftersom två metyl substituenter i metformin ger lägre lipofilicitet än fenyletylets större sidokedja. Fler lipofiliska derivat av metformin är under utredning med målet att producera prodroger med bättre oral absorbering än metformin självt.

Metformin blir inte nedbrutet. Det rensas från kroppen genom tubulär utsöndring och utsöndras oförändrat i urinen; metformin är omätbart i blodplasman inom 24 timmar följande en enkel oral dos.  Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering i plasma är 6,2 timmar. Metformin distribueras till (och verkar ackumuleras i) röda blodkroppar, med en mycket längre halveringstid för eliminering: 17,6 timmar (vilket rapporteras sträcka sig från 18,5 till 31,5 timmar i en enkel dos studie av icke-diabetiska).

>> Mer om metformin.